マクロファージを標的とする
がん研究

マクロファージの「いる場所」と「働く方向」に注目します

腫瘍関連マクロファージ（TAM）は、多くの固形がんで腫瘍微小環境を構成します。血液中の単球が腫瘍へ呼び込まれる場合と、組織にもともといるマクロファージが変化する場合があります。

研究では、マクロファージの数だけを見ているわけではありません。どこから来たのか、腫瘍のどこにいるのか、どの信号を受け、どの細胞へ働きかけているのかを調べます。同じ腫瘍の中にも異なる状態のマクロファージがいるため、標的とする場所や時期も重要になります。

腫瘍へ集まる流れと、TAMを支える信号を調整します

がん細胞や周囲の細胞は、単球やマクロファージを呼び寄せる物質を出します。CCL2とCCR2の経路などを標的にし、血液中の単球が腫瘍へ集まる流れを調整する研究が行われています。

CSF-1とCSF-1Rの経路は、TAMの生存や働きに関わります。この経路へ働きかけ、TAMの数を調整する方法、性質を変える方法、ほかの治療が働きやすい環境をつくる方法が検討されています。

身体の各組織では、マクロファージが感染防御や修復を担っています。研究では、腫瘍内のTAMへどこまで選択的に働きかけられるか、治療後に別の細胞が補う反応まで含めて評価します。

マクロファージの働く方向を切り替えます

腫瘍微小環境では、低酸素、乳酸、線維化、炎症性物質などが重なり、マクロファージの働きを変えます。研究では、CD40、Toll様受容体、STING、PI3Kγなどの信号へ働きかけ、免疫を抑える方向から、がんへの攻撃と免疫活性を支える方向へ切り替える方法が調べられています。

働きが変わったマクロファージは、がん細胞へ直接働きかけるとともに、抗原を提示し、T細胞やNK細胞が動きやすい環境づくりへ関わります。このため、免疫チェックポイント阻害薬や薬物療法、放射線治療との組み合わせが重要な研究テーマになっています。

「食べないで」の信号を遮り、貪食へつなげます

多くのがん細胞は、表面にCD47という分子を多く出します。CD47がマクロファージ側のSIRPαと結合すると、貪食を止める信号が伝わります。

CD47とSIRPαの結合を遮り、マクロファージががん細胞を取り込めるようにする研究が進められています。がん細胞へ目印をつける抗体医薬と組み合わせ、マクロファージが標的を認識しやすくする方法も検討されています。

CD47は赤血球を含む正常な細胞にも存在します。臨床研究では、標的の選び方、投与量、貧血などの安全性、組み合わせる治療を確かめながら開発が進められています。

マクロファージを、腫瘍へ入る細胞療法として使います

マクロファージは、固形がんの組織へ入り込む性質を持っています。この特徴を生かし、がん細胞の目印を認識するキメラ抗原受容体を持たせたCARマクロファージ（CAR-M）が開発されています。

CAR-Mには、標的を認識して貪食する、腫瘍微小環境へ炎症の信号を出す、がんの情報をT細胞へ伝えるという複数の働きが期待されています。IL-12などの免疫を動かす物質を腫瘍内へ届けるため、マクロファージを運び手として設計する研究もあります。

研究の段階を分けて読み取ります

「マクロファージを標的とする」という言葉には、薬剤、抗体、細胞療法など異なる方法が含まれます。現在地は研究ごとに異なるため、論文の対象、研究段階、評価項目を分けて読むことが大切です。