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研究レポート

患者さんのリンパ節組織の解析と動物実験から、マクロファージが作るPLA2G2Dという酵素が、がんを攻撃するT細胞の増殖を抑える仕組みが示されました。マウスでは、この酵素の働きを阻害すると腫瘍の増殖が抑えられ、抗PD-1抗体との併用効果も確認されました。

がんへの免疫を考えるうえで、腫瘍の周囲に加え、T細胞が反応を始めるリンパ節の環境も重要です。マクロファージが免疫にかけるブレーキを見つけ、適切に解除する研究へつながります。

マクロファージが刺激を受け、その後も反応しやすい状態を保つ「訓練免疫」を調べた研究です。ミトコンドリアへのグルタミン輸送体SLC1A5_varの働きを抑えると、遺伝子の働きやすさを保つ仕組みが変わり、マウスで腫瘍の抑制が強まりました。

免疫細胞の働きには、細胞内で栄養をどう利用するかという代謝も関わります。一時的な刺激から、抗腫瘍反応を持続させる仕組みへ研究が広がっていることを示します。

FOLR2またはTREM2を目印に腫瘍関連マクロファージを狙い、IL-12を作るよう設計したCAR-T細胞を検討しました。卵巣がん・肺がんの転移モデルで生存期間が改善し、免疫反応を促すマクロファージと、がんを認識するT細胞の増加が確認されました。

がんを支える免疫細胞へ働きかけ、T細胞が攻撃しやすい環境へ組み替える研究です。マクロファージとT細胞をつなぐ因子として、IL-12の役割を考える材料になります。

複数の治療を受けた治療抵抗性の肝細胞がん患者34人を対象に、腫瘍内投与する腫瘍溶解性ウイルスVG161を検討した多施設第Ⅰ相試験です。客観的奏効率は17.7％、病勢制御率は64.7％でした。VG161はがん細胞を壊す作用に加え、IL-12、IL-15などを腫瘍内で働かせ、免疫反応を促すよう設計されています。

がんウイルス療法は、がん細胞を直接壊すだけでなく、壊れた細胞の目印を免疫へ知らせ、免疫が働きやすい腫瘍環境へ変える治療として研究されています。標準的な治療後の難治性肝がんを対象に、ヒトで治療反応が確認された点に意味があります。

腫瘍関連マクロファージの働きは、解糖系、脂肪酸酸化、アミノ酸代謝など、細胞がどのようにエネルギーや材料を使うかと深く結びついています。本総説では、M1・M2という二つの型だけでは捉えきれない多様性と可塑性を踏まえ、代謝を介して抗腫瘍作用を引き出す研究が整理されました。

マクロファージは固定された一種類の細胞ではなく、がんの場所や周囲の信号によって状態が変わります。患者さんごとの腫瘍環境とマクロファージの代謝状態を読み、必要な働きへ近づけることが、より的確な免疫治療につながる可能性があります。

大腸がんの細胞実験とマウス研究で、グルタミン代謝を妨げる化合物T17が、マクロファージの代謝を解糖系優位へ変え、乳酸の蓄積、ミトコンドリア分裂、貪食作用、炎症性の働きを高めました。マウスでは、単独での腫瘍抑制に加え、免疫治療、化学療法、血管新生阻害薬との併用効果も調べられました。

マクロファージの働きを変える入口として、細胞表面の標的だけでなく、細胞内の代謝経路を利用できる可能性を示す研究です。がんを支える状態から、がん細胞を排除する状態へ近づける方法の一つとして検討されています。

免疫治療が効きにくくなる背景には、がん細胞だけでなく、マクロファージなどの免疫細胞、線維組織、血管、リンパ管、代謝環境が連動してつくる『腫瘍免疫の生態系』があります。本総説では、抵抗性を一つの経路の問題としてではなく、複数の仕組みが重なる状態として捉え直しています。

免疫を一律に強くするだけでなく、その患者さんの腫瘍で何が免疫反応を妨げているかを見極め、マクロファージ、間質、血管、代謝などを含めて、免疫が働ける環境へ近づけるという研究の方向です。治療の組み合わせだけでなく、順番を考える重要性も示されています。

腫瘍関連マクロファージは、がんを支える方向にも、がん細胞を排除する方向にも変化できる可塑性をもっています。本総説では、「食べる」働きを高める方法、免疫抑制シグナルの解除、シグナル・代謝・遺伝子発現の再構築、二重特異性抗体、サイトカイン、遺伝子工学、CAR-Tなど、マクロファージを標的とする次世代の研究戦略が整理されました。

がん細胞だけを攻撃するのではなく、がんを取り巻く免疫環境を変え、マクロファージがもつ抗腫瘍作用を引き出すことが、世界のがん免疫研究の重要な方向になっています。T細胞を中心とした免疫治療を補う、別の免疫経路としても期待されています。

Ewingella americanaを用いたマウスの大腸がん研究では、腫瘍への集積と直接的な腫瘍傷害に加え、T細胞、B細胞、好中球を含む免疫反応が確認されました。腫瘍が消失したマウスへ同じがんを再移植した試験では、10匹中10匹で腫瘍形成が抑えられました。別の前臨床研究では、Buforin IIbによるがん細胞死と、免疫原性細胞死（ICD）との関係が調べられています。

がん細胞を直接傷害することと、その細胞死を免疫細胞が受け取り、次の抗腫瘍免疫へつなげることを、一つの流れとして考える研究です。がん細胞の『死に方』が、その後の免疫反応や免疫記憶を左右する可能性を示す点に、治療開発上の重要な意味があります。

ヒトのNAF-1／CISD2タンパク質に由来するペプチドが、培養した卵巣がん細胞へ入り、ミトコンドリアへ作用しました。ヒト卵巣がん細胞を移植したマウスでは、原発巣と転移巣の大きさ・増殖が抑えられました。

がん細胞への選択的な侵入と、細胞内のミトコンドリアを狙うという、抗がんペプチド研究の重要な方向を示しています。ACPそのものを調べた研究ではありませんが、作用点を考えるうえで近い研究領域です。

魚由来ペプチドを短く設計し、脂質を付加したMyr-Bは、子宮頸がん細胞と大腸がん細胞の膜を傷つけました。研究で用いた条件では、正常ヒト線維芽細胞への細胞毒性と溶血は限定的でした。

ペプチドの配列だけでなく、脂質化などの化学修飾によって、細胞膜への結合や細胞選択性が変わることを示します。新しいペプチドを設計する際に、構造と作用を一体で評価する必要があります。

4つのデータベースから選ばれた前臨床8研究をまとめたところ、低酸素下で調整された間葉系幹細胞由来エクソソームは、複数のがんモデルで増殖、移動、浸潤を高め、アポトーシスを減らす方向へ働いていました。

同じ『幹細胞由来』『エクソソーム』でも、細胞の由来、培養時の酸素、含まれるmiRNAなどで作用が変わります。がん患者さんへの使用では、製品名だけでなく製造条件と品質評価まで見る必要があります。

筋層浸潤性膀胱がんの手術後にctDNAを定期測定し、陽性となった250人をアテゾリズマブ群とプラセボ群へ無作為に割り付けました。無病生存期間の中央値は9.9か月対4.8か月、全生存期間は32.8か月対21.1か月で、ctDNAを起点とした治療に有利な結果でした。

ctDNAは、がん細胞から血液中へ放出されたDNA断片です。血液中の細胞そのものを数えるCTCとは異なり、手術後に残るごく少量の病変（MRD）や再発リスクを、画像より早く捉えて治療判断へつなげる研究が第Ⅲ相まで進みました。

PSMAを認識するよう設計したCARマクロファージは、前立腺がん細胞を標的依存的に貪食しました。標的との接触後には、解糖系を高め、酸化的リン酸化を抑える代謝変化と、炎症性・抗腫瘍性の性質が確認されました。

マクロファージの働きは、M1・M2という呼び名だけでなく、何を認識し、どの代謝経路を使うかでも変わります。標的認識と代謝の両方を設計する研究が進んでいます。

乳がん患者さん由来の腫瘍組織を用い、RNA解析、サイトカイン解析、一細胞・空間解析を重ねた研究です。マクロファージ標的抗体への反応は一様ではなく、腫瘍の炎症状態、マクロファージの性質・由来・位置で異なりました。

『マクロファージを活性化すればよい』という一律の考え方ではなく、治療前の腫瘍環境を読み、反応しやすい患者さんを選ぶ研究の必要性を示しています。

HER2陽性の進行固形がん14人へCARマクロファージCT-0508を投与した初のヒト第Ⅰ相試験です。用量制限毒性、重度のサイトカイン放出症候群、神経毒性は認められず、投与細胞が腫瘍へ到達し、CD8陽性T細胞の増加を伴う環境変化が確認されました。

マクロファージを使った細胞治療が、製造・投与でき、固形がん内へ移動することをヒトで示した点が重要です。マクロファージとT細胞をつなぐ研究が、前臨床から初期臨床へ進みました。

手術した膵管腺がんを解析し、患者さんごとの変異に合わせたRNAネオアンチゲンワクチンを作製した初期試験の長期追跡です。ワクチンに反応するT細胞が誘導された8人では、反応がみられなかった8人より無再発生存期間が長く、T細胞の一部は約3年後も確認されました。

免疫が見分ける目印を患者さんごとに選び、再発につながる残存がん細胞を長く監視するという研究です。免疫が反応しにくいとされてきた膵がんでも、個別化ワクチンがT細胞を誘導できる可能性を示しました。

膵管腺がんでは乳酸とタンパク質の乳酸化が高く、ENSAというタンパク質の乳酸化がSTAT3・CCL2経路を介して腫瘍関連マクロファージを呼び込み、細胞傷害性T細胞を抑える仕組みが示されました。マウスモデルでは、この経路を抑えると免疫チェックポイント阻害薬の効果が高まりました。

乳酸は単なる代謝の老廃物ではなく、タンパク質の働きと免疫細胞の配置を変える信号になり得ます。がん代謝、マクロファージ、免疫治療抵抗性を一つの経路として捉える研究が進んでいます。